Carcinomul renal cu celulare clare (CRC) este cel mai frecvent tip de cancer de rinichi la adulți. Apare cel mai adesea la bărbații cu vârsta cuprinsă între 50 și 70 de ani.
La nivel global incidența variază, cele mai mari rate fiind observate în Republica Cehă și America de Nord. În Statele Unite, există aproximativ 63.000 de cazuri noi și aproape 14.000 de decese în fiecare an.
Cauza exactă este necunoscută. Riscul unei persoane de a face cancer renal este crescut și de următorii factori: vârsta înaintată, obezitatea, hipertensiunea arterială, insuficiența renală cronică, tratamentul de dializă, boala polichistică a rinichilor, rasa afro-americană, boala celulelor falciforme și calculii renali.[1][2]
Dintre bolile ereditare, următoarele cresc riscul: scleroza tuberoasă, Sindromul Von Hippel-Lindau, Sindromul Birt-Hogg-Dube, carcinomul renal papilar ereditar, leiomiomatoza ereditară și carcinomul cu celule renale (HLRCC).
Multe studii au sugerat că expunerea la locul de muncă la anumite substanțe crește riscul de CRC. Unele dintre aceste substanțe sunt cadmiul, erbicidele, azbestul și tricloretilena.
Standardul de îngrijire la pacienți cu CRC localizat
Pentru pacientul cu boală localizată, standardul de îngrijire continuă să fie nefrectomia radicală sau parțială. În ciuda rezecției chirurgicale definitive, un subgrup de pacienți cu boală localizată continuă să dezvolte metastaze la distanță, ulterior putând să apară decesul.
Rezultatele pentru pacienții cu CRC localizat sunt heterogene. Conform unei analize sistematice a datelor contemporane, supraviețuirea fără recurență la 5 ani a variat de la 42% la 98% [2].
Au existat o multitudine de agenți care au fost testați în cadrul tratamentului adjuvant, inclusiv tratamente pe bază de citokine, terapii țintite și, cel mai recent, inhibitori ai punctelor de control. În ciuda volumului de agenți testați, rămâne încă un număr foarte limitat de tratamente care au demonstrat eficacitate clinică în adjuvanță.
În prezent, există o renaștere a imunoterapiei pentru CRC avansat sub formă de inhibitori ai punctelor de control imune. Primul studiu de fază III, cu inhibitori ai punctelor de control, care a fost raportat a fost Keynote 564 [3]. În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pacienții înrolați au avut risc mediu-înalt (pT2N0M0 grad 4 sau sarcomatoid sau pT3N0M0 orice grad) sau risc ridicat (pT4N0M0 orice grad sau pTxN1M0 orice grad) nefrectomie radicală sau parțială [3].
În plus, au fost incluși și pacienții cu boala M1 rezecate la nicio dovadă de boală (NED) ≤ 1 an de la nefrectomie [3]. Acești pacienți au fost randomizați să primească pembrolizumab 200 mg la fiecare 3 săptămâni, timp de aproximativ 12 luni – comparativ cu placebo [3]. Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără boală [3]. La o urmărire mediană de 24,1 luni, pembrolizumab adjuvant a dus la o supraviețuire îmbunătățită fără boală comparativ cu placebo (77,3% vs 68,1%, HR 0,68, 95% CI 0,53-0,87; p = 0,0010) [3]. Analiza actualizată după o urmărire mediană de 30,1 luni a demonstrat un beneficiu persistent de supraviețuire fără boală al pembrolizumab (HR 0,63, 95% CI 0,50–0,80) [38]. În timp ce datele de supraviețuire globală sunt încă imature, având în vedere evenimentele limitate, la prima analiză intermediară HR pentru deces a fost de 0,54 (IC 95% 0,30–0,96), care a persistat la 30,1 luni de urmărire la 0,52 (IC 95% 0,31–0,96). 0,86) [3, 4].
Deși pembrolizumab a fost asociat cu o rată crescută de efecte adverse de grad 3 sau 4 de evenimente, anchetatorii au observat că rata evenimentelor adverse mediate imun de gradul 3 până la 4 a fost scăzută și comparabilă cu studiile anterioare care au implicat pembrolizumab [3, 5, 6].
Întreruperea tratamentului de studiu a fost considerată permanentă și nu a fost permisă retratarea.
Expresia PD-L1 în probele de țesut a fost evaluată central folosind testul PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Agilent Technologies; Carpinteria, CA, SUA) de Q2 Solutions (Morrisville, NC, SUA) și măsurată folosind scorul pozitiv combinat (definit ca numărul de celule de colorare PD-L1 pozitive [celule tumorale, limfocite și macrofage] împărțit la numărul total de celule tumorale viabile, înmulțit cu 100).
Evaluările imagistice de probă ale toracelui, abdomenului și pelvisului au fost efectuate prin CT (preferabil) sau RMN atunci când CT nu a fost disponibil sau fezabil. Imagistica osoasă a fost realizată folosind scintigrafie osoasă sau radiografie, conform standardelor și ghidurilor locale de imagistică. Evaluările imagistice au fost efectuate de investigatori și radiologi la fiecare 12 săptămâni în primii 2 ani, la fiecare 16 săptămâni în al treilea până în al cincilea an și, ulterior, la fiecare 24 de săptămâni până la retragerea consimțământului, reapariția bolii, sarcină, deces, sau sfârșitul procesului, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi. Absența recidivei la fiecare participant a fost evaluată de investigator.
Evenimentele adverse și toate celelalte evenimente de siguranță au fost raportate de către participant, îngrijitor sau reprezentantul legal, documentate și urmărite în mod proactiv de către investigator. Evenimentele adverse au fost colectate din momentul randomizării până la 30 de zile după întreruperea tratamentului, cu excepția evenimentelor adverse grave, care au fost colectate până la 90 de zile după întreruperea tratamentului. Evenimentele adverse au fost clasificate conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (versiunea 4.0).
Aceste rezultate constituie baza pentru aprobarea FDA în 2021 a pembrolizumabului pentru terapia adjuvantă în CRC la risc mediu-înalt sau ridicat de recidivă după nefrectomie sau cu M1 NED post rezecție [7]
Pentru pacienții cu cancer cu celule renale cu celule clare (ccCRC) cu risc intermediar-înalt sau ridicat de recidivă după intervenție chirurgicală, pembrolizumab adjuvant a prelungit supraviețuirea fără boală (DFS) și supraviețuirea globală (SG) în comparație cu placebo. KEYNOTE-564 este primul studiu care arată îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic și clinic ale supraviețuirii cu o terapie adjuvantă în CRC. Rezultatele susțin pembrolizumab adjuvant ca standard de îngrijire după intervenția chirurgicală pentru pacienții cu ccCRC care prezintă un risc mai mare de recidivă.
Bibliografie
1.van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle; Seattle (WA): May 17, 2000.
2.Ganguly S, Chandra A, Chatterjee IB. Pathobiology of cigarette smoke-induced invasive cancer of the renal pelvis and its prevention by vitamin C. Toxicol Rep. 2018;5:1002-1010.
3. Inamura K. Translocation Renal Cell Carcinoma: An Update on Clinicopathological and Molecular Features. Cancers. 2017;9:111. doi: 10.3390/cancers9090111.
4. Boilève A., Carlo M.I., Barthélémy P., Oudard S., Borchiellini D., Voss M.H., George S., Chevreau C., Landman-Parker J., Tabone M.-D., et al. Immune checkpoint inhibitors in MITF family translocation renal cell carcinomas and genetic correlates of exceptional responders. J. Immunother. Cancer. 2018;6:159.
5. Suárez C., Lee J., Ziobro M., Gafanov R.A., Matveev V.B., Donskov F., Pouliot F., Alekseev B.Y., Wiechno P.J., Tomczak P., et al. First-line pembrolizumab (pembro) monotherapy for advanced non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): Updated follow-up for KEYNOTE-427 cohort B. Ann. Oncol. 2019;30:356–402. doi: 10.1093/annonc/mdz249.044.
6. Suarez R.C., Larkin J.M.G., Patel P., Valderrama B.P., Rodriguez-Vida A., Glen H., Thistlethwaite F., Ralph C., Srinivasan G., Vidal M.J.J.M., et al. Overall survival results of durvalumab and savolitinib in metastatic papillary renal cancer. JCO. 2020;38:619. doi: 10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.619.
7. Choueiri T.K., Albiges L., Haanen J.B.A.G., Larkin J.M.G., Uemura M., Pal S.K., Gravis G., Campbell M.T., Penkov K., Lee J., et al. Biomarker analyses from JAVELIN Renal 101: Avelumab + axitinib (A + Ax) versus sunitinib (S) in advanced renal cell carcinoma (aRCC) J. Clin. Oncol. 2019;37:101. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.101.